Sự phát triển của ung thư không chỉ phụ thuộc vào các đột biến gen mà còn chịu ảnh hưởng sâu sắc từ vi môi trường khối u (Tumor Immune Microenvironment - TIME). Hệ thống miễn dịch có khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư, một quá trình gọi là giám sát miễn dịch. Tuy nhiên, tế bào ung thư đã phát triển nhiều cơ chế tinh vi để trốn tránh sự tấn công này, tạo ra một vi môi trường ức chế miễn dịch. Việc hiểu rõ các cơ chế này là chìa khóa để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả.
Những thay đổi trong vi môi trường khối u và sự né tránh hệ miễn dịch của tế bào ung thư
Ung thư thực quản (EC) là một thách thức sức khỏe toàn cầu với tỷ lệ mắc và tử vong đáng kể. Mặc dù các liệu pháp miễn dịch mới như phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch đã cho thấy hiệu quả, việc hiểu sâu về TIME là cần thiết để vượt qua các hạn chế. Hệ thống miễn dịch có thể nhận ra tế bào ung thư thông qua các kháng nguyên đặc hiệu. Tuy nhiên, các tế bào ung thư có thể thoát khỏi sự giám sát này bằng cách giảm biểu hiện kháng nguyên, tăng cường các phân tử ức chế hoặc tiết ra các cytokine gây ức chế miễn dịch.
Trong ung thư thực quản, vi môi trường ức chế miễn dịch có thể được hình thành thông qua nhiều con đường. Một trong những cơ chế quan trọng là sự điều hòa giảm biểu hiện của phức hợp tương hợp mô chính (MHC) lớp I. Các microRNA như miR-125a-5p và miR-148a-3p đã được chứng minh có khả năng làm giảm quá trình dịch mã và biểu hiện MHC-I trên tế bào ung thư. Bên cạnh đó, LINC01592 ngoại bào, được giải phóng bởi đại thực bào M2, cũng góp phần làm giảm biểu hiện MHC-I, khiến tế bào ung thư khó bị tế bào T nhận diện hơn.
Các yếu tố ức chế miễn dịch liên quan đến tế bào ung thư
Tế bào ung thư biểu hiện PD-L1 để trốn miễn dịch thế nào là một câu hỏi quan trọng. Sự tương tác giữa PD-1 trên tế bào T và PD-L1 trên tế bào ung thư là một con đường né tránh miễn dịch phổ biến, dẫn đến sự bất hoạt của tế bào T và suy giảm phản ứng miễn dịch chống khối u. Ngoài ra, vai trò tế bào Treg trong vi môi trường khối u là không thể phủ nhận. Các tế bào T điều hòa (Treg) tiết ra các cytokine ức chế miễn dịch như IL-10 và TGF-β, trực tiếp ngăn chặn hoạt động của các tế bào miễn dịch hiệu quả khác như tế bào T gây độc và tế bào NK.
Đại thực bào liên kết khối u TAM hoạt động ra sao cũng là một yếu tố then chốt. TAM thường chiếm ưu thế trong khối u và có thể thúc đẩy sự phát triển, xâm lấn và di căn của ung thư thông qua việc tiết ra các yếu tố tăng trưởng, cytokine và enzyme phân giải ngoại bào. Chúng cũng góp phần tạo ra một môi trường ức chế miễn dịch, cản trở hiệu quả của liệu pháp miễn dịch.
Thay đổi chuyển hóa khối u và ảnh hưởng đến vi môi trường miễn dịch
Sự thay đổi trong chuyển hóa năng lượng của tế bào ung thư cũng ảnh hưởng đáng kể đến TIME. Tế bào ung thư thường có xu hướng tiêu thụ glucose cao, dẫn đến tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng và tích tụ các sản phẩm chuyển hóa như lactate trong vi môi trường khối u. Lactate có thể trực tiếp ức chế chức năng của tế bào T và đại thực bào, đồng thời thúc đẩy sự biệt hóa của các tế bào tiền Treg, làm gia tăng tình trạng ức chế miễn dịch. Sự khan hiếm các axit amin thiết yếu, đặc biệt là tryptophan, do sự tiêu thụ quá mức bởi tế bào ung thư và các tế bào miễn dịch điều hòa, cũng làm suy giảm khả năng hoạt động của tế bào T gây độc.
Chiến lược vượt qua sự né tránh miễn dịch của khối u
Để khắc phục sự né tránh miễn dịch của khối u, các chiến lược trị liệu đa dạng đang được phát triển. Chiến lược miễn dịch trị liệu vượt qua né tránh của khối u bao gồm việc sử dụng các kháng thể đơn dòng để ngăn chặn các điểm kiểm soát miễn dịch như PD-1/PD-L1, giúp